Il fait ses débuts professionnels le . Après 12 victoires consécutives, il participe à l’émission de télé-réalité sur la boxe The Contender qui oppose 16 espoirs de la boxe dans un tournoi. Il remporte ses 4 combats et la finale (assortie d'une prime d'un million de dollar) au Caesar's Palace.
Lors des 3 années suivantes, Mora remporte 4 victoires et fait match nul le face à Elvin Ayala. Le , il devient Champion du monde poids super welters WBC en battant son compatriote Vernon Forrest[1] par décision majoritaire. Il perd toutefois cette ceinture lors du combat revanche organisé en septembre de la même année[2].
Sergio Mora ne combat pas pendant un an et demi puis revient en battant Calvin Green par KO à la 7ereprise. Le , il affronte le multiple champion du monde Shane Mosley[3] et fait match nul au Staples Center de Los Angeles.
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